Efectele plumbului asupra biosintezei hemului

Efectele critice la nivelul măduvei hematogene au loc datorită interacţiunii plumbului cu anumite procese enzimatice responsabile pentru sinteza hemului. Aceste interacţiuni pot fi determinate cu precizie prin inhibarea dehidrazei acidului delta-aminolevulinic, a variaţiei concentraţiei unor metaboliţi (acidul delta-aminolevulinic urinar, sanguin sau plasmatic, coproporfirinele urinare, zinc protoporfirinei sanguine), prin inhibarea coproporfirinogen III oxidazei (cu excreţie crescută de coproporfirinogen urinar), prin inhibarea ferochelatazei (cu acumularea sanguină a zinc-protoporfirinei) sau prin inhibarea enzimelor pirimidin 5-nucleotidaza inhibarea dehidrazei acidului delta-aminolevulinic şi NAD sintetaza.
Metabolismul plumbului anorganic constă în formarea de complexe cu o varietate de liganzi proteici şi nonproteici. Principalii liganzi extracelulari sunt albumina şi complexele sulfhidrilice nonproteice.
Principalul ligand intracelular (din eritrocite) este ALAD (dehidraza acidului delta-aminolevulinic). Legarea plumbului de ALAD este saturabilă, capacitatea de legare maximă corespunzând în mod normal unei plumbemii de 40 μg/dl. Plumbul formează de asemenea complexe cu proteinele din nucleu şi citosol.
O dată cu legarea plumbului de ALAD se produce şi inactivarea acestuia, ceea ce determină reactiv sinteza de noi cantităţi de ALAD de către organism. Alături de acest mecanism, la inducerea sintezei de ALAD contribuie de asemenea şi acumularea de protoporfirină (ca urmare a inhibiţiei de către plumb a enzimei ferochelataza), precum şi acumularea de ALA, în urma inhibiţiei de ALAD, ceea ce stimulează sinteza de ALAD în măduva osoasă.
Dehidraza acidului delta-aminolevulinic eritrocitară (ALAD) este foarte sensibilă la acţiunea plumbului, gradul inhibiţiei ei corelându-se direct proporţional cu concentraţia sanguină a plumbului, de aceea determinarea activităţii ei constituie un biomarker foarte sensibil şi foarte specific. Cu toate acestea ALAD nu poate fi folosită ca un indicator al expunerii masive la plumb pentru că scăderea activităţii ei atinge un platou la valori ale plumbemiei de 40-50 μg/dl şi în plus este extrem de instabilă în proba de sânge recoltată, iar procedura analitică este complicată. De acea ALAD nu poate fi folosită ca un biomarker în mediul ocupaţional.
Datorită scăderii sintezei de hem, prin mecanism de feedback negativ, are loc o creştere a activităţii ALA-sintetazei, ceea contribuie în plus la acumularea de ALA.
Coproporfirinogenul I şi III sunt metaboliţi intermediari ai biosintezei hemului care se acumulează în eritrocite şi sunt uşor oxidaţi la coproporfirinele respective. Excreţia urinară a isomerului III este observată în cazul lucrătorilor expuşi la plumb după două săptămâni de la începerea expunerii. În expunere cronică, excreţia CP-U se corelează pozitiv cu Pb-S şi cu cu ALA-U. Valorile CP-U cresc semnificativ la valori ale Pb-S de peste 70-80 μg/dl.
Ultima etapă în sinteza hemului o reprezintă introducerea Fe2+ în protoporfirina XI este de asemenea afectată de plumb, rezultând acumularea protoporfirinei XI în eritrocite, unde este chelată cu zinc, pentru a forma zinc-protoporfirina.

Efectele plumbului asupra biosintezei hemului

Efectele plumbului asupra metabolismului pirimidin nucleotidelor

La muncitorii expuşi la plumb, activitatea enzimei eritrocitare pirimidin 5-nucleotidazei scade liniar cu creşterea plumbemiei, între 10 şi 100 μg/dl, putând fi folosită pentru expunerea la plumb. Acumularea compuşilor pirimidinici duce prin feedback negativ la inhibarea catabolismului ARN. Consecutiv, prin agregarea ribosomilor apar granulaţiile bazofile eritrocitare, folosite curent în practica clinică, în acest scop. Deficitul acestei enzime poate apărea şi congential, în anemia hemolitică nonsferocitică.

Biomarkeri ai susceptibilităţii la intoxicaţia cu plumb

Biomarkerii susceptibilităţii sunt indicatori ai capacităţii native sau dobândite a organismului de a se opune efectelor expunerii la anumite substanţe xenobiotice. Aceşti biomarkeri se referă la acei factori care influenţează cinetica şi transformările substanţelor chimice exogene. În condiţii de expunere similare, diferenţele genetice interindividuale la nivel metabolic pot avea drept consecinţă doze diferite de toxic la nivelul organelor ţintă şi astfel conduce la diferenţe în efectele biologice.
Deşi majoritatea studiilor se concentrează pe susceptibilitatea genetică, alţi factori individuali precum dieta, afecţiunile patologice preexistente, modificările fiziologice, medicaţia şi expunerea la alţi agenţi din mediu pot influenţa susceptibilitatea individuală.
Dintre factorii de susceptibilitate genetic care influenţează efectele plumbului în organism este de menţionat faptul că există un polimorfism genetic al ALAD eritrocitare, determinat de două gene alele ALAD1 şi ALAD2, care diferă prin afinitatea diferită a respectivelor ALAD pentru plumb. Astfel, pentru acelaşi nivel de expunere, persoanele ALAD1 homozigote prezintă valori mai mari ale ZPP şi ALA, ceea ce dovedeşte o susceptibilitate crescută a acestor persoane de a dezvolta forme mai grave de intoxicaţie cu plumb.