Toxicitatea hematologică

Anemia este o manifestare clasică a intoxicaţiei cu plumb. În forma cronică este vorba despre o anemie hipocromă microcitară, însoţită de un număr crescut de reticulocite cu granulaţii bazofile, datorită inhibiţiei pirimidin 5-nucleotidazei. În forma acută este o anemie hemolitică.
Cu toate acestea, anemia nu este necesară pentru diagnosticul intoxicaţiei cu plumb: la nivele mai scăzute ale plumbemiei, concentraţia hemoglobinei este cel mai adesea în limite normale. De asemenea, majoritatea pacienţilor intoxicaţi cronic pot avea valori normale ale hemoglobinei. Severitatea şi prevalenţa anemiei induse de plumb se corelează cu plumbemia, atât în cazul adulţilor cât şi al copiilor.
Anemia din cadrul intoxicaţiei cronice cu plumb
Mecanismele sunt reprezentate de tulburarea biosintezei hemului şi inhibiţia producerii de eritropoietină la nivel renal.
Tulburarea biosintezei hemului are loc întâi prin inhibiţia enzimei citoplasmatice eritrocitare, dehidraza acidului delta-aminolevulinic (ALA-D), care depinde de nivelul plumbemiei. Astfel, inhibiţia enzimei începe la valori ale plumbemiei de 10-20 μg/dl şi este cvasicompletă la valori ale plumbemiei de 70-90 μg/dl. Rezultatul este acumularea şi eliminarea urinară crescută de ALA.
Următoarea enzimă ca sensibilitate în procesul de biosinteză a hemului inhibată de plumb este ferochelataza. Rolul acestei enzime este catalizarea transferului fierului de la feritină spre protoporfirină pentru a forma hemul. Inhibiţia ferochelatazei cauzează acumularea eritrocitară a protoporfirinei, care leagă zincul la nivelul situsului unde în mod normal se leagă fierul, formând zinc protoporfirina (ZPP). Fierul rămâne nefolosit, consecinţa fiind hipersideremia.
Inhibiţia coproporfirinogen decarboxilazei conduce la excreţia crescută a coproporfirinei în urină (CPU).
Eritropoietina este un hormon glicoproteic secretat la nivelul tubului renal proximal, care reglează hematopoieza. Expunerea cronică la plumb duce la inhibiţia secreţiei de eritropoietină şi de asemenea influenţează direct asupra celulelor precursoare eritrocitare din măduva osoasă hematogenă.
Anemia din cadrul intoxicaţiei acute cu plumb
Mecanismul anemiei este creşterea vitezei de distrucţie a eritrocitelor (hemoliză), reflectând toxicitatea plumbului asupra membranei eritrocitare prin fixarea de grupările tiol şi fosfat membranare ceea ce conduce la fragilitatea membranei şi modificări de permeabilitate. Acest efect, însoţit de inhibiţia transportului activ prin inhibiţia ATP-azei Na+/K+ dependente, scade viabilitatea eritrocitelor.

Toxicitatea neurologică

La nivelul sistemului nervos periferic, ţinta principală a plumbului o constituie teaca de mielină a axonilor neuronilor motori, producând demielinizare segmentară şi degenerare axonală, care urmează demielinizării celulelor Schwann. Paralizia muşchilor extensori a fost recunoscută ca un semn al afectării toxice neurologice periferice motorii încă din timpul lui Hippocrate. Spre deosebire de alte neuropatii toxice, poate fi prezentă o asimetrie dreapta-stânga, predominând pe partea dreaptă, şi o asimetrie membre superioare-inferioare, fiind mai accentuată la membrele superioare, corespunzător legii solicitării maxime.
Obiectivarea acestor simptome se realizează prin studii electrofiziologice, care evidenţiază scăderea vitezei de conducere nervoase prin fibrele motorii.
Deşi nu este caracteristică, fibrele senzitive fiind mai puţin sensibile la efectele plumbului, poate fi prezentă şi o neuropatie senzitivă uşoară/moderată, şi în acest caz tabloul clinic fiind cel al unei neuropatii mixte senzitivo-motorii, cu caracteristici de asimetrie.
În cazul intoxicaţiei cronice, sau a expunerii cronice la plumb, chiar la doze scăzute, diferite studii arătă scăderea performanţelor neuropsihologice, sugerând de asemenea posibilitatea ca plumbul poate să cauzeze tulburări insidioase la nivelul sistemului nervos central, contribuind la producerea unor boli cronice neurologice sau psihiatrice precum scleroza laterală amiotrofică sau demenţa presenilă.
Foarte rar, în intoxicaţia acută, la nivelul sistemului nervos central, apare encefalopatia manifestată clinic prin obnubilare, convulsii şi comă. După revenire, o proporţie mare din cazuri rămân cu sechele, deficite neuropsihologice semnificative care includ inteligenţă redusă, atenţie scăzută, instabilitate emoţională.

Toxicitatea renală

Din punct de vedere anatomopatologic, nefropatia cronică indusă de plumb este caracterizată prin fibroză interstiţială cu atrofia şi dilatarea tubilor renali, relativ fără afectarea glomerulară. Rinichii au aspect mic scleros.
Afectarea renală cauzată de plumb are loc în două etape.
O primă etapă implică transformări acute reversibile care au loc la nivelul celulelor din tubii renali proximali. Celulele care tapetează tubulii proximali renali sunt cele mai sensibile de la nivelul rinichilor la acţiunea plumbului.
La nivele ale plumbemiei sub 25μg/dl, plumbul inhibă activarea metabolică (hidroxilarea) vitaminei D, care are loc la nivelul celulelor epiteliului tubului proximal renal. Tot în aceste celule, pentru valori ale plumbemiei de 40-80 μg/dl, plumbul induce formarea unor incluziuni intranucleare dense, reprezentând complexe plumb-proteine. Aceste incluziuni persistă aproximativ 1 an. În al treilea rând, plumbul stimulează reabsorbţia tubulară a acidului uric, conducând la hiperuricemie şi gută. Persoanele expuse la nivele scăzute de plumb prezintă o excreţie urinară a n-acetil glucozaminidazei (NAG), ca rezultat al disfuncţiei tubulare proximale renale.
A doua etapă implică distrugerea lentă, progresivă a acestor celule din tubii renali proximali, asociată cu fibroză interstiţială şi atrofie tubulară. Nefropatia cronică, până la insuficienţă renală, este o manifestare clasică târzie a toxicităţii renale a plumbului. Are loc ca şi consecinţă a absorbţiei crescute de plumb, dar relaţia doză-răspuns nu este bine definită în acest caz. Evoluţia nefropatiei cronice induse de plumb este de obicei silenţioasă. Alterarea probelor renale cu creşterea ureei şi creatininei serice nu apare decât după distrugerea a 50-70% din nefroni.
În studii epidemiologice, mortalitatea prin boli renale în rândul lucrătorilor expuşi la plumb este de 2-3 ori mai mare decât în populaţia generală.

Toxicitatea cardiovasculară

La nivel cardiac plumbul are un efect inotrop şi dromotrop negativ, are efect aritmogen şi produce modificări degenerative prin formare de complexe cu macromoleculele intracelulare.
La nivel vascular plumbul produce leziuni ale celulelor endoteliale, având ca şi consecinţă alterarea elasticităţii arteriale şi scleroza vaselor renale.
Există o relaţie de corelaţie directă între nivelul expunerii la plumb, respectiv plumbemie, şi hipertensiunea arterială. Au fost propuse mai multe mecanisme: creşterea răspunsului la stimularea α2 adrenergică, alterarea disponibilităţii calciului dependentă de cAMP, creşterea concentraţiei de endotelină 3, scăderea factorului de relaxare din endoteliu şi alterarea activităţii sistemului renină-angiotensină. Sinteza şi eliberarea de renină cresc după expunerea de scurtă sau medie durată la plumb şi se reduce în caz de expunere cronică de lungă durată.
RECOMANDARE: Din punct de vedere al medicului de medicina muncii, această corelaţie este importantă pentru a lua măsurile necesare de monitorizare şi control al tensiunii arteriale la lucrătorii expuşi.

Toxicitatea imunologică

Plumbul produce scăderea imunităţii la germeni patogeni prin supresia imunităţii umorale, acţionează pe celulele mieloide prin creşterea precursorilor medulari şi scăderea maturării elementelor celulare, alterarea recunoaşterii imunitare şi inhibarea producţiei de IL-2.

Toxicitatea reproductivă

Valorile ale plumbemiei peste 40 μg/dl se asociază cu alterări ale funcţiei reproductive, în cazul bărbaţilor se observă scăderea concentraţiei, morfologiei şi motilităţii spermatozoizilor, precum şi scăderea concentraţiei hormonilor androgeni, iar în cazul femeilor apărând disfuncţii ovariene, scăderea fertilităţii, o incidenţa crescută a avorturilor spontane şi prematurităţii fetale, cu creşterea morbidităţii şi mortalităţii postnatale.
O problemă specială la gravide este determinată de faptul că plumbul trece nestingherit bariera placentară, putând cauza afectarea neurologică ireversibilă a fătului la valori ale plumbemiei de 5-10 μg/dl, cu mult sub valorile maxime acceptate.
Situaţia este cu atât mai gravă cu cât în condiţiile fiziologice speciale ale sarcinii, pentru producerea scheletului fetal, procesele de osteoliză din organismul mamei sunt intensificate, ceea ce conduce la mobilizarea plumbului depus în oase. În această situaţie, chiar dacă femeia nu este expusă la plumb în timpul sarcinii, dar a fost expusă cronic la plumb sau a fost intoxicată cu plumb, se va produce expunerea fătului la plumb.
RECOMANDĂRI: De aceea, prevenirea encefalopatiei fetale induse de plumb necesită menţinerea plumbemiei viitoarelor mame sub valoarea de 10 μg/dl nu numai în timpul sarcinii, dar cu câţiva ani înainte de concepţie. Urmând acest principiu, expunerea fătului la plumbul absobit în organism sau depozitat deja în oase este prevenită. Pentru determinarea încărcării interne cu plumb la nivelul oaselor, investigaţiile recomandate sunt fluorescenţa cu raze x sau testul de mobilizare a plumbului cu medicamente chelatoare (test de provocare). În cazul în care acestea dovedesc existenţa unor depozite importante de plumb în organism, se indică amânarea concepţiei pentru câţiva ani, restricţionarea expunerii la plumb şi monitorizarea plumbemiei.

Carcinogenicitatea

Plumbul este considerat de Agenţia Internaţională pentru Cercetarea Cancerului (IARC) drept o substanţă probabil carcinogenă pentru oameni (grupa 2A), bazându-se pe informaţii „suficiente” din studii pe animale şi informaţii „limitate” rezultate din studii pe oameni.
Plumbul nu acţionează în mod direct asupra ADN, ci printru-un mecanism indirect de dereglare enzimatică. În mod experimental, plumbul inhibă repararea ADN-ului, pare să interacţioneze cu site-urile de legare a zincului de protamina umană, o proteină importantă asociată ADN-ului şi cauzează modificări în structura P53, o genă supresoare a cancerului. Aceste observaţii sugerează că plumbul creşte carcinogenicitatea altor agenţi mutageni şi nu acţionează direct pe ADN.
Majoritatea studiilor epidemiologice arată un exces de risc de cancer pentru lucrătorii expuşi la risc, fără a evidenţia însă o corelaţie doză-răspuns.
RECOMANDARE: Se impune deci o atenţie sporită la examenul medical, incluzând elemente de screening pentru cancer.

EFECTELE EXPUNERII PROFESIONALE LA PLUMB ÎN FUNCŢIE DE VALORILE PLUMBEMIEI
(după European Union Scientific Committee on Occupational Exposure Limits, SCOEL/SUM/83, 2002)

Toxicitatea subclinică

Definiţia intoxicaţiei cronice cu plumb a fost extinsă în ultimii ani prin înţelegerea mecanismelor prin care plumbul poate cauza efecte toxice consecutiv unor expuneri la doze care cu numai 10 ani în urmă erau considerate sigure. De exemplu, termenul de toxicitate subclinică reflectă acest concept: expunerea la doze relativ scăzute de plumb poate cauza efecte asupra sănătăţii în absenţa semnelor şi simptomelor evidente la examinarea clinică standard. Aceste efecte pot fi evidenţiate prin testări speciale, cum ar fi dehidraza eritrocitară a acidului delta-aminolevulinic (ALAD) sau enzima lizozomală tubulară renală n-acetil glucozaminidaza (NAG). Pentru contrabalansarea acestor efecte subclinice, tratamentul cu tiamină are un efect benefic.